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이탈리아 파도바 근처의 이조라 디 칼투로에서 출생하였다. 처음에는 스콰르초네 밑에서 공부하고, 스승이 수집한 고대미술품에서도 많은 것을 배웠으나, 당시 파도바에서 작품활동을 하던 조각가 도나텔로의 영향을 받아, 견고한 조각적 성격의 회화작품을 그렸다. 최초의 기념작, 스콰르초네의 제자들과 함께 그린 파도바의 에레미타니성당 오베타리예배당의 벽화(세 화면만 현존)가 그러한 사실을 잘 보여준다.

그 후 당시 파도바에 화실을 두고 있던 베네치아파의 시조 야코포 벨리니의 사위가 됨을 통해 베네치아파와의 관계도 깊어졌다. 그는 베네치아파의 채부법(彩賦法)을 섭취하여 당초의 강한 조각적 성격을 누그러뜨리면서도, 엄격한 북방적 사실주의를 견지하여 북이탈리아 화파(畵派)의 르네상스양식을 정립하였다. 1456년, 만토바의 영주 루도비코 곤자가의 초빙을 받아 그의 궁정화가가 되어, 토스카나나 로마 등에 잠깐 여행한 것 이외는 평생을 만토바에서 활약하였다.

파라초두카레의 카메라 텔리 스포지에서의 곤자가 일가의 생활을 주제로 한 벽화군(壁畵群:1474 완성)은 만토바에서 그의 최고의 업적이었다. 탁월한 공상력과 엄격한 사실(寫實)이 결합된 이 벽화는 단축법(短縮法)에 의한 원근법적 효과와 고전취미가 넘쳐 흐르며, 천장화양식에 새로운 국면을 개척하게 되었다. 후일 코레조나 베네치아 화가들이 그 영향을 받았다. 그 밖의 대표작으로 밀라노의 《죽은 그리스도》, 런던의 《게세마네의 기도》, 파리의 《승리의 마돈나》 등이 있다. 그 당시 발명된 지 얼마 안 되는 동판화(銅版畵)에도 걸작을 남겨, 독일의 르네상스 화가인 뒤러 등에게 영향을 주었다.